Le document publié par la DMP constitue une feuille de route pour les établissements pharmaceutiques industriels
La Direction du médicament et de la pharmacie (DMP) vient de publier un document sur les lignes directrices sur la bioéquivalence des médicaments au Maroc. Les lignes directrices visent à définir les différentes exigences en termes d’étude de bioéquivalence afin d’assurer la qualité, l’efficacité et la sécurité des médicaments dont les génériques. Elles constitueront pour les établissements pharmaceutiques industriels une feuille de route pratique et plus explicite pour l’application de la réglementation en vigueur. A noter que cette première version pourra être mise à jour périodiquement et selon les recommandations nationales et internationales, notamment celles de l’OMS. Ainsi, les études de bioéquivalence sont obligatoires pour plusieurs médicaments. Il faut relever à ce sujet les médicaments à marge thérapeutique étroite, à titre d’exemple les médicaments à base de Carbamazépine, Clonidine, Cyclosporine, Digoxine… Figurent également les médicaments dont la pharmacocinétique (qui a pour but d’étudier le devenir d’un médicament dans l’organisme) est hautement variable et/ou compliquée, c’est le cas des médicaments à base de Alprazolam, Ciclosporine, Diazepam, Donepezil, Erythromycine… Il en va de même pour les médicaments dont les substances actives ont des propriétés physicochimiques défavorables, notamment une instabilité ou une faible solubilité, c’est notamment le cas des médicaments à base de : Azithromycine, Carbamazepine, Cefixime, Furosemide, Glibenclamide, Gliclazide.
Les cas où l’étude de bioéquivalence est dispensée
Les études de bioéquivalence sont dispensées dans plusieurs cas. C’est le cas des extensions de présentation d’un médicament ayant fait l’objet d’une autorisation de mise sur le marché avec une étude de bioéquivalence validée par le ministère de la santé et ce à condition que ledit médicament n’ait subi aucune modification nécessitant une bioéquivalence. C’est aussi le cas pour les médicaments dont le dossier d’autorisation de mise sur le marché est une duplication du dossier avec une étude de bioéquivalence validée par le ministère de la santé à condition que ce médicament n’ait subi aucune modification nécessitant une bioéquivalence. S’agissant des différents dosages d’un médicament d’une même formulation, la Direction du médicament signale que si plusieurs dosages d’un médicament (produit test) font l’objet de demande d’AMM, la bioéquivalence peut être démontrée uniquement pour un ou deux dosages, en fonction de la proportionnalité dans la composition entre les différents dosages.
Le ou les dosages à évaluer dépendent aussi de la linéarité pharmacocinétique de la substance active. Afin d’évaluer la linéarité, le demandeur doit examiner toute la bibliographie disponible au niveau des données publiées fondées sur des preuves scientifiques établies, en ce qui concerne la proportionnalité de la dose et doit examiner les données relatives à la linéarité de manière critique. Si la bioéquivalence a été démontrée pour les dosages qui sont les plus sensibles à la détection des différences potentielles entre les médicaments, des études de bioéquivalence in vivo pour les autres dosages peuvent ne pas être requises.
Les lots des produits tests doivent être d’au moins 100.000 unités
Toute demande d’autorisation de mise sur le marché, de renouvellement quinquennal ou de modification majeure d’un médicament nécessitant une bioéquivalence doit comporter plusieurs pièces, à savoir une étude de bioéquivalence comportant un protocole et un rapport selon les recommandations reconnues à l’échelle internationale ou, le cas échéant, une étude de dispense dans le cas d’une exonération de l’étude de bioéquivalence dont la documentation est précisée au niveau de l’annexe II du document «Documentation à fournir dans le cas de bioexonération» de ces lignes directrices, et un document justifiant l’achat du médicament comparateur. Il est à noter qu’une étude de stabilité d’au moins 6 mois est exigée pour le lot d’un médicament test nouvellement développé avant de démarrer l’étude de bioéquivalence et/ou le lot utilisé dans l’étude doit être stable au moins la durée de la partie clinique de l’étude. Les lots des produits tests doivent refléter la future production industrielle et être d’au moins 100.000 unités ou 1/10 du lot. La similitude entre les lots industriels et le lot de bioéquivalence devra être démontrée par le moyen de test de dissolution. Les anciennes études de bioéquivalence réalisées selon les exigences et les recommandations des directives internationales en vigueur à la date où a été effectuée l’étude de bioéquivalence sont acceptées à condition que le médicament objet de cette étude n’ait subi aucune modification majeure nécessitant une étude de bioéquivalence.
Le promoteur peut justifier les éventuelles déviations et garantir la qualité de l’étude par rapport aux standards actuels. Les référentiels utilisés pour ces études anciennes doivent être fournis. Il est porté à l’attention des demandeurs que les études d’avant 2010 peuvent présenter des problèmes d’acceptabilité pour toute nouvelle demande d’AMM (ceci ne concerne pas le renouvellement quinquennal) du fait de l’évolution de la législation internationale.
